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重塑细胞命运小分子诱导多潜能干细胞

2019-03-14 03:14:22

(本文由中国数字科技馆根据2015年度“中国生命科学领域十大进展”报告中邓宏魁教授现场报告内容整理,未经许可请勿转载)

背景介绍:中国科协生命科学学会联合体秉承公平、公正、公开的原则组织开展2015年度“中国生命科学领域十大进展”的评审工作,参选项目主要是2015年度在国内或以国内工作为主完成并公开发表的研究成果。终入选的十项成果不仅代表了中国生命科学领域在2015年取得的重大进展, 也是世界生命科学领域的重要成果。

邓宏魁教授研究团队获奖项目:化学重编程中间状态的鉴定和化学重编程新体系的建立。

从古至今人类都有关于再生、克隆的梦想。低等动物有非常强大的再生能力。但我们更感兴趣的是人的组织细胞。我们人体内有10个14次方的细胞,超过200多种细胞类型。在细胞的进化中,人的肝脏细胞每天都可以再生,可以持续3万年。

人的细胞发育都是从一个细胞来的,受精卵发育成各种不同的功能细胞。大家感兴趣的一个核心的科学问题是,是否可以逆转发育的时钟,得到生命早期的种子细胞,得到再生的功能细胞。

1981,小鼠的多潜能胚胎干细胞系首次建立 1981年,英国科学家在体外培育出小鼠的多潜能干细胞,并于2007年拿到诺贝尔奖。这个细胞可以在体外培养30年,具有无限的增殖能力与发育潜能。

1998,人类胚胎干细胞系首次建立 美国科学家汤普森建立了人的株胚胎干细胞系。我们可以将人的胚胎干细胞作为种子细胞,在体内或体外制备各种各样的细胞、组织、器官,这个研究当时在国际上是一个特别大的突破。但是美国政府在2011年停止资助这方面的研究,因为这项研究涉及很严重的伦理问题。

有没有更简单、更好的途径能在体外获得和制备这种多潜能干细胞呢?1962年,英国的科学家约翰•伯特兰•格登首次证明了我们体内所有细胞都具有全能性。把体细胞的细胞核移植到卵子细胞里,可以发生重编程。当时的实验是一只克隆蛙。1996年高等动物也可以实现体细胞的核移植,的是克隆羊多利。

这些研究证明体细胞的细胞核是具有全能性的,是有可能逆转回去的。

在核移植过程中,什么样的物质可以决定并改变细胞命运?

发育生物学里有关于转录因子控制细胞发育的研究。把Master基因转到其他类型的细胞里,就可以变成跳动的成肌细胞。或者在动物模型里面消除或者改变某一个基因,会长出多一对翅膀或者多一个眼睛。所以说,我们体内有这种可以改变细胞命运的基因。

十年前,日本科学家做了一个大胆的工作,用了四个重编程基因,通过病毒转导的方式转到小鼠胚胎细胞里面,制备出来这种诱导多潜能干细胞。这是一项里程碑式的工作,这位日本科学家后来获得了诺贝尔奖。

这个技术在过去十年里对整个再生医学起到非常大的推动作用,全世界成千上万的实验室用病人的体细胞做为IPS细胞并分化为各种不同的功能细胞。我们可以将它们用来研究疾病模型、药物开发以及针对病人的治疗。在未来5至10年内,我们也许就会在里听到这种技术成为解决重大疾病的革命性手段。

过去10年里我们一直在思索,不用病毒转导的方式,不用转录因子,有没有更先进或者更好的一个新的根本性的途径来改变细胞命运。

2013年,我们发表了一个工作,建立一个全新的重编程途径——化学小分子重编程。通过简单的化学小分子的处理,可以把小鼠的皮肤细胞重编程为多潜能干细胞。我们将这个细胞打到小鼠的早期胚胎里,就可以培养出活的小鼠出来。

生命现象的本质其实是化学,有效改变的还是化学小分子。当时我们怎么做的呢?我们用化学小分子进行高分量筛选,诱导获得多潜能性的全新路径。利用这个方法,比如我在美国去看到一个老鼠,我对它非常有兴趣,那么我在它身上取一点毛发或者细胞带到国内来,我就可以在国内克隆出这只老鼠。

近两年,我们不断将这项工作推进,将整个化学小分子重编程诱导的过程做了很详细的描述。这项工作的意义就是,我们发现化学小分子重编程途径和以前的转基因途径途径。化学小分子重编程途径的优点是:时间缩短、效率提高、操作简单、性价比高、更为安全、可以精密调控。

这个新途径使我们对细胞有了新的认识。细胞发育过程具有可逆性,是可以受到转录因子和小分子调控的,改变了细胞的状态,从而改变了细胞命运。现在理论上可以实现任何一种细胞在类型或功能上的功能转化。

这项技术对再生医学研究有什么用? 日本用IPS细胞治疗眼睛的黄斑病变。治疗流程是:病人皮肤细胞转化成iPSC细胞→iPSC诱导成视膜色素上皮→培养成可供移栽的薄层→替换受损的视膜。

利用IPS技术治疗糖尿病。糖尿病是世界上三大疾病之一,中国现在超过1亿人有糖尿病,占全世界糖尿病人数的1/4。 糖尿病主要靠胰岛素治疗,胰岛素注射不能逆转糖尿病发生的过程,但是利用IPS技术,可以逆转糖尿病发生。加拿大科学家将捐献者的胰岛细胞移植给病人,2006以来全世界共进行了500多例这样的手术,病人接受胰岛移植以后可以3年以上不使用胰岛素。

在体外能不能利用IPS技术获得胰岛细胞用于治疗?将获得的这个细胞移植到病人体内后,它在体内能不能发挥作用?早在 2005年,就建立模拟体内发有的分化策略,在未来的两年,应该可以做到人的临床实验。

20年前,我在美国做实验的时候,发现病毒入侵的受体,再后来发现1%的白人没有这个受体,也不会被艾滋病人感染。有一个特别有名的例子,一个得了白血病的德国人进行了骨髓移植,他移植的来源是没有这个受体的白人,终,他体内现在检测不到艾滋病。也许将来在某种意义上可以做到功能性治愈艾滋病。

细胞水平发展到器官水平? 现在做的的是日本的实验室,他们在动物体外利用IPS技术做出软骨,再移植进体重近30公斤的迷你猪身上,实验发现移植软骨发挥了作用,可以支撑迷你猪身体的重量。

(本文由中国数字科技馆根据2015年度“中国生命科学领域十大进展”报告中邓宏魁教授现场报告内容整理,

重塑细胞命运小分子诱导多潜能干细胞

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